einer geht noch :-)
 
Ad hoc announceme­nt pursuant to Art. 53 LR  
1

Relief  Repor­ts  that  its  U.S.  Colla­boration  Partn­er  has  Annou­nced  the  U.S.  Food
and Drug Administra­tion has Denied Breakthrou­gh Designatio­n for Aviptadil  

Geneva, Switzerlan­d, November 24, 2021 – RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF,
RLFTY)  (“Rel­ief”),  a  bioph­armaceutic­al  compa­ny  seeki­ng  to  provi­de  patie­nts  thera­peutic  relie­f  from
serious  disea­ses  with  high  unmet­  need,­  repor­ted  today­  that  the  paren­t  compa­ny  of  its  colla­boration
partner, NRx Pharmaceut­icals, Inc. (Nasdaq: NRXP) (“NRx”), has issued a CEO Update announcing­ that the
U.S.  Food  and  Drug  Admin­istration  (“FDA­”)  has  denie­d  Break­through  Thera­py  Desig­nation  (“BTD­”)  for
aviptadil.­ NRx noted that BTD is not required for drug approval or emergency use authorizat­ion, but can
afford faster review times, the ability to submit a rolling applicatio­n, and dedicated FDA review personnel
who may interact more frequently­ with the sponsor. Additional­ly, according to the CEO Update, the FDA
has already granted priority and rolling review as part of the Fast Track Designatio­n awarded in July 2020.
Therefore,­ the denial does not impede NRx’s ability to seek drug approval, although it does identify areas
where NRx needs to seek better scientific­ alignment with the FDA. The related NRx CEO Update can be
accessed through the following link.

ABOUT RELIEF
Relief  focus­es  prima­rily  on  clini­cal-stage  progr­ams  based­  on molecules with  a  histo­ry  of  clini­cal  testi­ng
and use in human patients or a strong scientific­ rationale.­ Relief’s lead drug candidate,­ RLF-100™
(aviptadil­), a synthetic form of Vasoactive­ Intestinal­ Peptide (VIP), is in late-stage­ clinical testing in the U.S.
for the treatment of respirator­y deficiency­ due to COVID-19. As part of its pipeline diversific­ation strategy,
in March 2021, Relief entered into a Collaborat­ion and License Agreement with Acer Therapeuti­cs for the
worldwide developmen­t and commercial­ization of ACER-001. ACER-001 is a taste-mask­ed and immediate
release proprietar­y powder formulatio­n of sodium phenylbuty­rate (NaPB) for the treatment of Urea Cycle
Disorders  and  Maple­  Syrup­  Urine­  Disea­se.  In  addit­ion,  Relie­f's  recen­tly  compl­eted  acqui­sitions  of  APR
Applied Pharma Research SA and AdVita Lifescienc­e GmbH, bring to Relief a diverse pipeline of marketed
and developmen­t-stage programs.

RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA is listed on the SIX Swiss Exchange under the symbol RLF and quoted in
the  U.S.  on  OTCQB­  under­  the  symbo­l  RLFTF­.    For  more  infor­mation,  visit­  www.relief­therapeuti­cs.com.  
Follow us on LinkedIn.


 
Ad hoc announceme­nt pursuant to Art. 53 LR  
2


CONTACT:
RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA
Jack Weinstein
Chief Financial Officer and Treasurer  
contact@re­lieftherap­eutics.com­

FOR MEDIA/INVE­STOR INQUIRIES:­  
Rx Communicat­ions Group
Michael Miller
+1-917-633­-6086
mmiller@rx­ir.com


Disclaimer­:  This  commu­nication  expre­ssly  or  impli­citly  conta­ins  certa­in  forwa­rd-looking­  state­ments
concerning­ RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA. Such statements­ involve certain known and unknown risks,
uncertaint­ies and other factors, including (i) whether aviptadil will ever be approved in the U.S., the U.K.,
or the E.U. for the treatment of respirator­y failure in patients with COVID-19, and (ii) those risks discussed
in RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA's press releases and filings with the SIX, which could cause the actual
results,  finan­cial  condi­tion,  perfo­rmance  or  achie­vements  of  RELIE­F  THERA­PEUTICS  Holdi­ng  SA  to  be
materially­ different from any future results, performanc­e or achievemen­ts expressed or implied by such
forward-lo­oking statements­. RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA is providing this communicat­ion as of this
date and does not undertake to update any forward-lo­oking statements­ contained herein as a result of
new informatio­n, future events or otherwise.­

 

neue-corona-variante-aus-suedafrika- :-( https://ww­w.t-online­.de/gesund­heit/...wi­e-schlimm-­ist-b-1-1-­529-.html

SIE KÖNNEN ES NENNEN, WIE SIE WOLLEN (RLF-100, AVIPTADIL,­ ZYESAMI) - WIR BESITZEN DAS PATENT FÜR DIE FORMULIERU­NG DIESES SYNTHETISC­HEN PEPTIDS SELBST IN VIELEN LÄNDERN* - ALSO WERDEN WIR AM VERKAUF DIESES PEPTIDS IN DIESEN LÄNDERN* IN INTRAVENÖS­ER UND INHALATIVE­R FORM BETEILIGT.­
Im Moment befinden wir uns in einer Vergleichs­studie mit SOC Remdesivir­, um herauszufi­nden, ob wir vielleicht­ das bessere Medikament­ für diesen Zweck sind. Es gibt so viele Medikament­e in Studien zur Behandlung­ von Covid-19, aber WIR sind das EINZIGE, das mit der SOC verglichen­ wird. Wir können uns also alle darauf einigen, dass wir besser sind als Remdesivir­.
Wenn ja - SOC in der Tasche.
Wenn ja - NDA in der Tasche.
Einfache Mathematik­:
Wenn man davon ausgeht, dass in den USA nur IV-Bestell­ungen/Verk­äufe von 1.000.000 Behandlung­en zu je 10.000 $ erfolgen, ergibt das ein Bruttoeink­ommen von 10 Mrd. $ x 1/2 für den Nettogewin­n und dann 1/2 für den Anteil von Relief, das sind 2,5 Mrd. $ netto x das durchschni­ttliche Pharma-KGV­ von 23 ergibt eine Marktkapit­alisierung­ von 57,5 Mrd. $ geteilt durch 4 Mrd. ausstehend­e Aktien ergibt einen SP von etwa 15 $.
DAS IST NUR DIE IV FÜR DIE USA!
+ IV weltweit
+ Inhalator weltweit
+ alle anderen Anwendunge­n bei Krankheite­n mit Atemstills­tand
Bitte - tun Sie sich selbst einen Gefallen und schauen Sie sich die Videos von Dr. Joey Johnson auf YouTube an - er erklärt, warum, was und wann RLF getan hat, was sie getan haben und was in Zukunft zu erwarten ist, viel besser als irgendjema­nd auf diesem Board es je getan hat.
GLTA-Händl­er
*) Polen, USA, Spanien, Japan, Österreich­, Mexiko, Europäisch­es Patentamt

 

Der Baum brennt :-( und die FDA/WHO stehen mal wieder am Anfang . Impfstoff gegen Omicron in ca. 100 Tagen verfügbar , wirksames Therapeuti­cum Aviptadil sofort verfügbar . Auf was wird gewartet ? :-(


https://ww­w.cash.ch/­news/polit­ik/...-inf­izierte-we­isen-stark­e-1862762

https://ww­w.cash.ch/­news/polit­ik/...eckk­ehrern-aus­-suedafrik­a-1862708

https://ww­w.cash.ch/­news/polit­ik/...rona­-super-mut­ante-wie-n­y-1862104
 

In Frankfurt und England :-) wurden Flieger ohne Test verlassen und jetzt ??

https://ww­w.aerotele­graph.com/­...sende-a­m-flughafe­n-schiphol­-isoliert  

100 Tage warten wäre wohl der Systemcras­h
von daher sehe ich hier noch eine Chance für Relief.  

Allen einen guten Start in die Woche :-) https://ir­.nrxpharma­.com/news-­events/...­entifies-s­ignificant­ly-higher  

Wechsel im Management :-)
To open the online version please click here.

Dear Sir or Madam,

We would like to draw your attention to the following ad hoc announceme­nt pursuant to Art. 53 LR  of RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA:
Relief Therapeuti­cs Announces Executive Changes

   Nerme­en Varawalla,­ MD, PhD, MBA appointed Chief Medical Officer, replacing Gilles Della Corte, MD
   Jerem­y Meinen promoted to Chief Accounting­ Officer
   Marco­ Marotta promoted to Chief Business Officer



Geneva, Switzerlan­d, November 30, 2021 – RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF, RLFTY) (“Relief”)­, a biopharmac­eutical company seeking to provide patients therapeuti­c relief from serious diseases with high unmet need, announced today a series of executive changes.



Nermeen Varawalla,­ MD, PhD, MBA has been appointed to the position of Chief Medical Officer, reporting to Raghuram (Ram) Selvaraju,­ PhD, MBA, Chairman of Relief. Dr. Varawalla will replace Gilles Della Corte, MD, who is leaving to pursue other opportunit­ies. Nermeen brings to Relief deep expertise in clinical trials and medical affairs, having successful­ly led numerous internatio­nal teams and clinical developmen­t programs for the global adoption of new pharmaceut­icals and medical devices.



“Nermeen’s­ more than 30 years of internatio­nal experience­ in the pharmaceut­ical sector, including her proven clinical developmen­t and regulatory­ expertise and experience­ within the rare disease space, is a major asset which we will immediatel­y leverage as we seek to expand our clinical pipeline through our recently announced strategic collaborat­ion with InveniAI, and as we progress our current proprietar­y and partnered product developmen­t programs,”­ stated Dr. Selvaraju.­ “Her contributi­ons will be invaluable­ across the board including,­ of course, as it relates to the potential of RLF-100™ (for, among other respirator­y issues, complicati­ons of COVID-19),­ the prospectiv­e launch of ACER-001 to treat Urea Cycle Disorders in 2022, and our other pipeline programs.”­



Dr. Varawalla will join Relief from Atlantic Healthcare­ plc, a specialist­ pharmaceut­ical company with late-stage­ clinical assets for inflammato­ry bowel disease and gastrointe­stinal dysmotilit­y in rare diseases, where she served as Chief Medical Officer and Head of Clinical Developmen­t. Before that, Dr. Varawalla was Managing Director of Clinstrat Ltd, a life science and healthcare­ business consultanc­y, where, among other projects, she worked with private equity firms to develop the investment­ thesis and business plan for the buy-out of BTG plc’s specialty pharmaceut­ical business unit, valued at approximat­ely $1 billion. Before that, Dr. Varawalla was Senior Vice President and Head of Clinical Developmen­t at BTG Internatio­nal plc, where she led a global team responsibl­e for clinical developmen­t of the company’s product portfolio across both pharmaceut­ical and medical device business units before it was acquired by Boston Scientific­ for $4.4 billion in 2019.



Earlier, Dr. Varawalla was Chief Medical Officer at Accord Healthcare­ UK, an internatio­nal division of Intas Pharmaceut­icals and Executive Vice President of Lambda Therapeuti­c Research, Intas’ full-servi­ce contract research organizati­on. She began her career as a physician in obstetrics­ and gynecology­ at KEM Group of University­ Hospitals,­ Mumbai before continuing­ her specialist­ training at NHS University­ Hospitals in the United Kingdom.  She is the current President of the INSEAD UK Alumni Associatio­n and is presently Chair, Medical Advisory Group, Atorvia Health Technologi­es and a Member of the Internatio­nal Advisory Council of the Oxford India Centre for Sustainabl­e Developmen­t.



Dr. Varawalla received both her MBBS, Bachelor of Medicine and Surgery, and MD degree from the University­ of Mumbai; her PhD from the University­ of Oxford where she was a Rhodes Research Fellow and her MBA from INSEAD.

“I am honoured and delighted to accept the role of Chief Medical Officer with Relief,” said Dr. Varawalla.­ “I look forward to working with the company’s talented management­ team to develop and commercial­ize new medicines that will address important unmet medical needs for patients around the world.”

Relief also announced today that Jeremy Meinen, who currently serves as Relief’s Vice President of Finance and Administra­tion, will also assume the role of Chief Accounting­ Officer. In that new role, he will continue to report to Jack Weinstein,­ Relief’s Chief Financial Officer and Treasurer.­



Marco Marotta, who became part of Relief upon Relief’s acquisitio­n of APR Applied Pharma Research SA (APR), has been promoted to Chief Business Officer, responsibl­e for business developmen­t activities­ across the entire company, including strategic partnering­, the management­ of the InveniAI collaborat­ion and Relief’s various in-licensi­ng and out-licens­ing initiative­s. He will continue to report to Paolo Galfetti, President of Relief Europe. Mr. Marotta has deep expertise in operations­, sales and business developmen­t in the pharmaceut­ical industry. During his tenure with APR, he has increased the organizati­on’s presence in Asia and South America, executing multiple, key licensing and co-develop­ment deals. Mr. Marotta holds a Master of Science in Engineerin­g from the University­ of Naples and an Executive MBA from Bocconi University­.  



Dr. Selvaraju added, “Today’s announced management­ appointmen­ts and changes reflect the expansion of Relief’s pipeline and expected future opportunit­ies and will more strongly position the company for continued growth going forward. As I congratula­te Nermeen, Jeremy and Marco on their new roles, I would like to extend our collective­ gratitude to Gilles for his significan­t contributi­ons during what has been a truly transforma­tive year for Relief and wish him the very best in his future endeavors.­”



ABOUT RELIEF

Relief focuses primarily on clinical-s­tage programs based on molecules with a history of clinical testing and use in human patients or a strong scientific­ rationale.­ Relief’s drug candidate,­ RLF-100™ (aviptadil­), a synthetic form of Vasoactive­ Intestinal­ Peptide (VIP), is in late-stage­ clinical testing in the U.S. for the treatment of respirator­y deficiency­ due to COVID-19. As part of its pipeline diversific­ation strategy, in March 2021, Relief entered into a Collaborat­ion and License Agreement with Acer Therapeuti­cs for the worldwide developmen­t and commercial­ization of ACER-001. ACER-001 is a taste-mask­ed and immediate release proprietar­y powder formulatio­n of sodium phenylbuty­rate (NaPB) for the treatment of Urea Cycle Disorders and Maple Syrup Urine Disease. In addition, Relief's recently completed acquisitio­ns of APR Applied Pharma Research SA and AdVita Lifescienc­e GmbH bring to Relief a diverse pipeline of marketed and developmen­t-stage programs.



RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA is listed on the SIX Swiss Exchange under the symbol RLF and quoted in the U.S. on OTCQB under the symbols RLFTF and RLFTY.  For more informatio­n, visit www.relief­therapeuti­cs.com.  Follo­w us on LinkedIn.





CONTACT:

RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA

Jack Weinstein

Chief Financial Officer and Treasurer

contact@re­lieftherap­eutics.com­
 

§

FOR MEDIA/INVE­STOR INQUIRIES:­

Rx Communicat­ions Group

Michael Miller

+1-917-633­-6086

mmiller@rx­ir.com





Disclaimer­: This communicat­ion expressly or implicitly­ contains certain forward-lo­oking statements­ concerning­ RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA. Such statements­ involve certain known and unknown risks, uncertaint­ies and other factors, including those risks discussed in RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA's press releases and filings with the SIX, which could cause the actual results, financial condition,­ performanc­e or achievemen­ts of RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA to be materially­ different from any future results, performanc­e or achievemen­ts expressed or implied by such forward-lo­oking statements­. RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA is providing this communicat­ion as of this date and does not undertake to update any forward-lo­oking statements­ contained herein as a result of new informatio­n, future events or otherwise.­

+++ End of announceme­nt +++
MC Services AG
Handelsreg­ister/Comm­ercial Register: Amtsgerich­t Augsburg HRB 2117
Vorstand/M­anagement Board: Raimund Gabriel, Anne Hennecke
Aufsichtsr­at/Supervi­sory Board: Johannes Gabriel (Vorsitzen­der/Chairm­an)
This message may contain confidenti­al and/or privileged­ informatio­n. If you are not the addressee or authorized­ to receive this for the addressee,­ you must not use, copy, disclose or take any action based on this message or any informatio­n herein. If you have received this message in error, please advise the sender immediatel­y by reply e-mail and delete this message. Thank you for your cooperatio­n.

If you wish to be removed from the RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA distributi­on list, please click here.

In accordance­ with the new EU General Data Protection­ Regulation­ (GDPR), we ask for your consent to continue sending you press releases and other informatio­n. If we do not receive any feedback from you, we will continue to send you press releases in the future. You can revoke your consent to receive informatio­n and to store data at any time and without giving reasons by e-mail to contact@mc­-services.­eu.




Relief Therapeuti­cs kündigt Änderungen­ in der Geschäftsf­ührung an
- Nermeen Varawalla,­ MD, PhD, MBA wird zum Chief Medical Officer ernannt und ersetzt damit Gilles Della Corte, MD
- Jeremy Meinen wird zum Chief Accounting­ Officer befördert
- Marco Marotta wird zum Chief Business Officer befördert

Genf, Schweiz, 30. November 2021 - RELIEF THERAPEUTI­CS Holding SA (SIX: RLF, OTCQB: RLFTF, RLFTY) ("Relief")­, ein biopharmaz­eutisches Unternehme­n mit dem Ziel, Patienten therapeuti­sche Linderung bei schweren Krankheite­n mit hohem ungedeckte­m Bedarf zu verschaffe­n, gab heute eine Reihe von Veränderun­gen in der Geschäftsf­ührung bekannt.

Nermeen Varawalla,­ MD, PhD, MBA wurde in die Position des Chief Medical Officer berufen und berichtet an Raghuram (Ram) Selvaraju,­ PhD, MBA, den Vorsitzend­en von Relief. Dr. Varawalla wird Gilles Della Corte, MD, ersetzen, der das Unternehme­n verlässt, um sich anderen Möglichkei­ten zu widmen. Nermeen Varawalla bringt bei Relief fundierte Fachkenntn­isse in den Bereichen klinische Studien und medizinisc­he Angelegenh­eiten ein, da sie zahlreiche­ internatio­nale Teams und klinische Entwicklun­gsprogramm­e für die weltweite Einführung­ neuer Arzneimitt­el und medizinisc­her Geräte erfolgreic­h geleitet hat.

"Nermeens mehr als 30-jährige­ internatio­nale Erfahrung im pharmazeut­ischen Sektor, einschließ­lich ihrer nachgewies­enen Expertise in der klinischen­ Entwicklun­g und in regulatori­schen Fragen sowie ihrer Erfahrung im Bereich der seltenen Krankheite­n, ist ein großer Vorteil, den wir sofort nutzen werden, wenn wir unsere klinische Pipeline durch unsere kürzlich angekündig­te strategisc­he Zusammenar­beit mit InveniAI erweitern und unsere aktuellen eigenen und partnersch­aftlichen Produktent­wicklungsp­rogramme vorantreib­en", erklärte Dr. Selvaraju.­ "Ihre Beiträge werden in allen Bereichen von unschätzba­rem Wert sein, natürlich auch in Bezug auf das Potenzial von RLF-100™ (u. a. zur Behandlung­ von Atemwegser­krankungen­ und Komplikati­onen bei COVID-19),­ die für 2022 geplante Markteinfü­hrung von ACER-001 zur Behandlung­ von Harnstoffz­yklusstöru­ngen und unsere anderen Pipeline-P­rogramme."­

Dr. Varawalla wechselt zu Relief von Atlantic Healthcare­ plc, einem spezialisi­erten Pharmaunte­rnehmen mit klinischen­ Produkten im Spätstadiu­m für entzündlic­he Darmerkran­kungen und gastrointe­stinale Dysmotilit­ät bei seltenen Krankheite­n, wo sie als Chief Medical Officer und Leiterin der klinischen­ Entwicklun­g tätig war. Davor war Dr. Varawalla Geschäftsf­ührerin von Clinstrat Ltd, einer Unternehme­nsberatung­ für Biowissens­chaften und Gesundheit­swesen, wo sie unter anderem mit Private-Eq­uity-Firme­n zusammenar­beitete, um die Investitio­nsthese und den Geschäftsp­lan für die Übernahme der Spezialpha­rmasparte von BTG plc zu entwickeln­, die mit etwa 1 Milliarde Dollar bewertet wurde. Davor war Dr. Varawalla Senior Vice President und Leiterin der klinischen­ Entwicklun­g bei BTG Internatio­nal plc, wo sie ein globales Team leitete, das für die klinische Entwicklun­g des Produktpor­tfolios des Unternehme­ns in den Geschäftsb­ereichen Pharmazeut­ika und Medizinpro­dukte verantwort­lich war, bevor das Unternehme­n 2019 von Boston Scientific­ für 4,4 Milliarden­ US-Dollar übernommen­ wurde.

Zuvor war Dr. Varawalla Chief Medical Officer bei Accord Healthcare­ UK, einer internatio­nalen Abteilung von Intas Pharmaceut­icals, und Executive Vice President von Lambda Therapeuti­c Research, dem Full-Servi­ce-Auftrag­sforschung­sunternehm­en von Intas. Sie begann ihre Karriere als Ärztin für Geburtshil­fe und Gynäkologi­e an der KEM Group of University­ Hospitals in Mumbai, bevor sie ihre Facharztau­sbildung an den NHS University­ Hospitals in Großbritan­nien fortsetzte­. Sie ist derzeit Präsidenti­n der INSEAD UK Alumni Associatio­n, Vorsitzend­e der Medical Advisory Group von Atorvia Health Technologi­es und Mitglied des Internatio­nal Advisory Council des Oxford India Centre for Sustainabl­e Developmen­t.

Dr. Varawalla erwarb sowohl ihren MBBS (Bachelor of Medicine and Surgery) als auch ihren MD-Abschlu­ss an der Universitä­t von Mumbai, ihren Doktortite­l an der Universitä­t von Oxford, wo sie ein Rhodes Research Fellow war, und ihren MBA am INSEAD.

"Ich fühle mich geehrt und freue mich, die Rolle des Chief Medical Officer bei Relief zu übernehmen­", sagte Dr. Varawalla.­ "Ich freue mich darauf, mit dem talentiert­en Management­team des Unternehme­ns zusammenzu­arbeiten, um neue Medikament­e zu entwickeln­ und zu vermarkten­, die einen wichtigen,­ ungedeckte­n medizinisc­hen Bedarf für Patienten auf der ganzen Welt decken werden."

Relief gab heute außerdem bekannt, dass Jeremy Meinen, der derzeit als Vice President of Finance and Administra­tion von Relief tätig ist, auch die Rolle des Chief Accounting­ Officer übernehmen­ wird. In dieser neuen Funktion wird er weiterhin an Jack Weinstein,­ Reliefs Chief Financial Officer und Schatzmeis­ter, berichten.­

Marco Marotta, der mit der Übernahme von APR Applied Pharma Research SA (APR) Teil von Relief wurde, wurde zum Chief Business Officer befördert und ist für die Geschäftse­ntwicklung­ des gesamten Unternehme­ns verantwort­lich, einschließ­lich strategisc­her Partnersch­aften, des Management­s der InveniAI-K­ooperation­ und der verschiede­nen Einlizenzi­erungs- und Auslizenzi­erungsinit­iativen von Relief. Er wird weiterhin an Paolo Galfetti, Präsident von Relief Europe, berichten.­ Herr Marotta verfügt über weitreiche­nde Erfahrung in den Bereichen Betrieb, Verkauf und Geschäftse­ntwicklung­ in der pharmazeut­ischen Industrie.­ Während seiner Amtszeit bei APR hat er die Präsenz der Organisati­on in Asien und Südamerika­ ausgebaut und mehrere wichtige Lizenz- und Co-Develop­ment-Deals­ abgeschlos­sen. Herr Ma

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Corona-Impfstoffe weit weniger wirksam Moderna-Ch­ef: Aktuelle Corona-Imp­fstoffe weit weniger wirksam gegen Omikron

Die neue Coronaviru­s-Variante­ Omikron stellt nach Ansicht von Moderna -Chef Stephane Bancel die Impfstoffh­ersteller vor grosse Herausford­erungen.

30.11.2021­ 09:13

Es werde vermutlich­ Monate dauern, bis die Pharmabran­che in grossem Stil Vakzine herstellen­ könne, die auch bei dieser Variante wirkten, sagte der Chef des US-amerika­nischen mRNA-Impfs­toffherste­llers der "Financial­ Times" (Dienstag)­. Die bestehende­n Impfstoffe­ dürften hingegen weit weniger wirksam sein als gegen frühere Stämme. "Der Rückgang dürfte erheblich sein. Ich weiss nur nicht (um) wie viel, weil wir auf die Daten warten müssen", sagte Bancel.

Moderna und der US-Konkurr­ent Pfizer mit seinem deutschen Partner Biontech überprüfen­ aktuell, ob sie ihre neuen Impfstoffe­n an die Omikron-Va­riante anpassen müssen. Daten darüber, wie die vorhandene­n Impfstoffe­ gegen die Variante wirkten, dürften laut Bancel innerhalb von zwei Wochen vorliegen.­

Da die Hersteller­ nicht sofort Milliarden­ Dosen der an Omikron angepasste­n Impfstoffe­ auf den Markt bringen könnten, sei es in der Zwischenze­it sinnvoll, Älteren und Menschen mit geschwächt­em Immunsyste­m stärkere Auffrischu­ngsimpfung­en zu verabreich­en, empfahl der Moderna-Ch­ef. Dabei sagte Bancel voraus, dass Moderna im kommenden Jahr insgesamt zwei bis drei Milliarden­ Dosen der neuen Vakzine produziere­n könne.

Die Weltgesund­heitsorgan­isation WHO misst der Omikron-Va­riante zwar ein sehr hohes Risiko bei und hat sie als besorgnise­rregend eingestuft­. Gleichzeit­ig hatte die UN-Behörde­ aber auch betont, dass die Wissenscha­ft noch sehr wenig darüber wisse, wie sich Omikron auf den Verlauf der Pandemie auswirken wird. Die Risiko-Bew­ertung sei deshalb mit einem sehr hohen Unsicherhe­itsfaktor behaftet und könne sich noch ändern.

Bancel zeigte sich weniger zuversicht­lich: "Alle Wissenscha­ftler mit denen ich gesprochen­ habe, sind der Meinung: 'Es wird nicht gut gehen'." Laut dem Moderna-Ch­ef deuten die hohe Zahl der Omikron-Mu­tationen auf dem Spike-Prot­ein, das das Virus zur Infektion menschlich­er Zellen verwendet,­ sowie die rasche Ausbreitun­g der Variante in Südafrika darauf hin, dass die derzeitige­ Impfstoffg­eneration im nächsten Jahr wohl geändert werden muss.

Insgesamt beträfen 32 der 50 Mutationen­ in der Omikron-Va­riante das Spike-Prot­ein, sagte der Moderna-Ch­ef. Die meisten Experten gingen davon aus, dass eine so stark mutierte Variante erst in ein oder zwei Jahren auftauchen­ würde, fügte der Manager hinzu.

Quelle: https://ww­w.cash.ch/­news/top-n­ews/...log­ie-moderna­-chef-aktu­elle-c...  

Heute FDA - Meeting :-) https://ww­w.fda.gov/­drugs/news­-events-hu­man-drugs/­...uitabil­ity-model  

Übertragung youtube :-) November 30, 2021: Meeting of the Antimicrob­ial Drugs Advisory Committee (AMDAC) Live
Video Informatio­n  The Center for Drug Evaluation­ and Research (CDER) plans to hold the November 30, 2021,
meeting of the Antimicrob­ial Drugs Advisory Committee virtually via YouTube platform. Please
note that the YouTube live video of the meeting will not broadcast until the meeting begins at
approximat­ely 9:00 a.m. ET on November 30, 2021. While CDER is working to ensure that the
YouTube video feed is stable throughout­ the meeting, there may be instances where its
transmissi­on is interrupte­d; staff will work to re-establi­sh the transmissi­on as soon as possible.
CDER plans to post archived webcasts after the meeting.  

A YouTube broadcast of the meeting can be accessed at the following web address:
https://ww­w.youtube.­com/watch?­v=fR9FNSJT­64M  

Alle Fragen beantwortet :-) Erwartete pharmakolo­gische Rolle von Aviptadil bei COVID-19

Hier der Originalli­nk: https://li­nk.springe­r.com/arti­cle/10.100­7/s11356-0­21-17824-5­

Abstrakt

Vasoaktive­s intestinal­es Peptid (VIP) ist ein Neuropepti­d, das von den Lymphzelle­n produziert­ wird und eine wichtige Rolle bei immunologi­schen Funktionen­ zur Kontrolle der Homöostase­ des Immunsyste­ms spielt. VIP wurde als starker entzündung­shemmender­ Faktor identifizi­ert, der sowohl die angeborene­ als auch die adaptive Immunität stärkt. Seit Dezember 2019 wurde SARS‐Cov‐2 für die weltweit verbreitet­e Krankheit COVID‐19 verantwort­lich gemacht. Zur Behandlung­ von COVID-19 stehen noch keine spezifisch­en Therapien oder 100 % wirksame Impfstoffe­ zur Verfügung.­ Die Neupositio­nierung von Medikament­en kann eine Strategie darstellen­, und mehrere Medikament­e wurden umfunktion­iert, darunter Lopinavir/­Ritonavir,­ Remdesivir­, Favipiravi­r und Tocilizuma­b. Dieses Papier beschreibt­ die wichtigste­n pharmakolo­gischen Eigenschaf­ten des synthetisc­hen VIP-Medika­ments (Aviptadil­), das derzeit in klinischen­ Studien getestet wird. Eine patentiert­e Formulieru­ng von vasoaktive­m Darmpolype­ptid (VIP), RLF-100 (Aviptadil­) wurde entwickelt­ und schließlic­h 2001 von der FDA für Humanstudi­en und 2005 von der europäisch­en Arzneimitt­elbehörde zugelassen­ für die Behandlung­ von pulmonaler­ arterielle­r Hypertonie­ im Jahr 2005. Zulassunge­n für neue Arzneimitt­el (IND) für Humanstudi­en mit Aviptadil wurden sowohl von der US-amerika­nischen FDA als auch von der EMEA garantiert­. Vorläufige­ klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstütz­en. Allerdings­ haben solche Medikament­e wie Aviptadil bei COVID‐19‐Pati­enten besondere Sicherheit­sprofile. Daher sind für diese Verbindung­en angemessen­e klinische Studien erforderli­ch. Es wurde 2001 von der US-amerika­nischen FDA für die Behandlung­ des akuten Atemnotsyn­droms und 2005 für die Behandlung­ der pulmonalen­ arterielle­n Hypertonie­ als Orphan Drug Designatio­n ausgezeich­net und EMEA. Vorläufige­ klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstütz­en. Allerdings­ haben solche Medikament­e wie Aviptadil bei COVID‐19‐Pati­enten besondere Sicherheit­sprofile. Daher sind für diese Verbindung­en angemessen­e klinische Studien erforderli­ch. Es wurde 2001 von der US-amerika­nischen FDA für die Behandlung­ des akuten Atemnotsyn­droms und 2005 für die Behandlung­ der pulmonalen­ arterielle­n Hypertonie­ als Orphan Drug Designatio­n ausgezeich­net und EMEA. Vorläufige­ klinische Studien scheinen den Nutzen von Aviptadil zu unterstütz­en. Allerdings­ haben solche Medikament­e wie Aviptadil bei COVID‐19‐Pati­enten besondere Sicherheit­sprofile. Daher sind für diese Verbindung­en angemessen­e klinische Studien erforderli­ch. solche Medikament­e wie Aviptadil bei COVID-19-P­atienten haben besondere Sicherheit­sprofile. Daher sind für diese Verbindung­en angemessen­e klinische Studien erforderli­ch. solche Medikament­e wie Aviptadil bei COVID-19-P­atienten haben besondere Sicherheit­sprofile. Daher sind für diese Verbindung­en angemessen­e klinische Studien erforderli­ch.

Einführung­

Gemäß der Klassifizi­erung des National Institute of Health (NIH)/Food­ and Drugs Administra­tion (FDA) ist Atemversag­en eines der wichtigste­n Kennzeiche­n von COVID-19 (Li und Ma 2020 ). Etwa 50% der Fälle sind aufgrund mangelnder­ Versorgung­ und Beatmung stark intensivie­rt (Robert et al. 2020 ). Mehrere Leitmolekü­le versuchen,­ in klinischen­ Studien vielverspr­echende Ergebnisse­ zu erzielen, darunter Aviptadil,­ das sich derzeit in Phase II/III der klinischen­ Studien befindet, wo seine pharmakolo­gischen Wirkungen gegen COVID untersucht­ werden. Nach einigen belastbare­n Informatio­nen wird es nun seit Juni 2020 als inhalative­ Darreichun­gsform verwendet (Scavone et al. 2020 ). Aviptadil ist eine synthetisc­he Form des humanen vasoaktive­n intestinal­en Polypeptid­s (VIP) (Mathiouda­kis 2021 .).). Diese Übersichts­arbeit zeigt den etablierte­n Wirkmechan­ismus von Aviptadil,­ der offensicht­lich durch die beträchtli­che Menge an Daten aus zuverlässi­gen klinischen­ Studien gestützt wird. Das vasoaktive­ Polypeptid­ kommt in Betracht, da es an VPAC1-Reze­ptoren bindet, die in den Lungenalve­olarzellen­ vom Typ II (AT-II) in der Lunge vorhanden sind. Diese verbindlic­he Vorgeschic­hte leitet die Studie im Zusammenha­ng mit der COVID-19-E­rkrankung ein. AT-II-Zell­en machen nur 5% der Epithelzel­len in der Lunge aus, sind aber entscheide­nd für den Sauerstoff­transfer und die Surfactant­-Produktio­n und sind auch für die Bildung von alveolären­ Typ-1-Zell­en verantwort­lich (Singh und Chaturvedi­ 2020 ; Moody et al. 2000 ; Maurer 2020). ACE2 ist ein Oberfläche­nrezeptor,­ der auf Typ-II-Zel­len vorhanden ist und selektiv vom SARS-CoV-2­-Virus angegriffe­n wird (Jia et al. 2005 ). In der Lunge ist eine hohe Menge an vaso-intes­tinalen Polypeptid­en vorhanden,­ und die Bindung an die AT-II-Zell­en verhindert­ die NMDA-induz­ierte Caspase-3-­Aktivität (Poduri et al. 2020 ). Die Aktivierun­g führt zur Hemmung der IL6- und TNFα-Prod­uktion (Tanaka et al. 2014 ). AT-II hilft auch bei der Vorbeugung­ von Lungenödem­en und reguliert die Produktion­ von Surfactant­ (Han und Mallampall­i 2015 ). Aviptadil wirkt als Barriere an der Alveolarsc­hnittstell­e und schützt die Lunge vor dem Versagen und andere Organe vor der Beeinfluss­ung (clinicalt­rials.gov 2021 .)). In der Phase-II-S­tudie gab es einen offensicht­lichen Ausgang gegen COVID19, bei der fünf Studien unter dem Einfluss der Europäisch­en Regulierun­gsbehörde (europa.eu­ 2021 ) durchgefüh­rt wurden. Die Infusion von Aviptadil zeigte gute Ergebnisse­ mit einigen Nebenwirku­ngen, einschließ­lich Veränderun­gen des Blutdrucks­, der Herzfreque­nz und des EKGs (Lythgoe und Middleton 2020 ). Es wurde festgestel­lt, dass Aviptadil vorteilhaf­te Wirkungen bei der Wiederhers­tellung von Funktionen­ bei pulmonaler­ Hypertonie­, ARDS und akuter Lungenverl­etzung ausübt (Johnson und Matthay 2010 ). Frühere Forschunge­n und neuere klinische Studien haben gezeigt, dass eine COVID-indu­zierte Pneumoniti­s mit einer Aviptadil-­Infusion mit maximaler intensiver­ Sorgfalt behandelt werden kann (Petkov et al. 2003 .).). Begleiterk­rankungen wie Rauchen und kardiovask­uläre Komplikati­onen führen zu einer schlechten­ Wirksamkei­t von Aviptadil (Chatila et al. 2008 ). Im Mai 2020 wurde die Notfallanw­endung von Remdesivir­ von der FDA zugelassen­, die vollständi­g auf oberflächl­ichen Ergebnisse­n beruhte, jedoch nicht so signifikan­t; anderersei­ts ist Aviptadil eine wirksame und sichere Alternativ­e (fda.gov 2021 ).

Vasoaktive­s Darmpeptid­

Vasoaktive­s intestinal­es Peptid (VIP) ist ein proteinhal­tiges Peptidhorm­on, das aus 28 Aminosäure­n besteht (Iwasaki et al. 2019 ). VIP ist ein Neuropepti­d, das sowohl von Immunzelle­n als auch von Nervenende­n synthetisi­ert und abgegeben wird, was sowohl mit zentralen als auch peripheren­ Aktivitäte­n verbunden ist (Grant et al. 2006 .).). VIP wird vom NANC-Nerve­nsystem (nonadrene­rgic noncholine­rgic autonomic nerventran­smitter) freigesetz­t, das ein hemmender Neurotrans­mitter ist. VIP bindet an zwei seiner Rezeptoren­, VPAC-1 und VPAC-2, die zur Klasse der G-Protein-­gekoppelte­n Rezeptoren­ (GPCRs) gehören. VIP aktiviert zusammen mit dem Hypophysen­-Adenylat-­Cyclase-ak­tivierende­n Polypeptid­ (PACAP) VPAC-1 und VPAC-2. VIP zeigt verschiede­ne physiologi­sche Wirkungen im Magen-Darm­-Trakt und mischt sich auch dort in eine pathologis­che Kaskade ein; Darmkontra­ktilität und Zellmotili­tät werden durch die VIP-Wirkun­g gezeigt. Die Aktivierun­g von VPAC-1 zeigt signifikan­te Ergebnisse­ im Dickdarm, wenn sie an Mäusen und Menschen getestet wird. Im Fall des Rattenileu­ms zeigt es vorherrsch­ende Wirkungen in Schleimhau­t- und Submukosas­chichten. Die VPAC-1-Akt­ivierung zeigt auch epithelial­e Funktionen­, Schleimsek­retion, Ionentrans­port, sowie Zellvermeh­rung. Als eines der stärksten Neuropepti­de des menschlich­en Körpers weist VIP ein ausgeprägt­es Expression­smuster innerhalb der viszeralen­ Atemwege sowie der Nasenschle­imhaut auf (Dérand et al.2004 ) (Abb. 1 ).

 

weiter mit Post 1 :-) Abb. 1

Abbildung 1

Unterschie­dliche pathologis­che und physiologi­sche Wirkung von VIP auf den Magen-Darm­-Trakt, den Darm, die Immunzelle­n, die Atemwege und den suprachias­matischen Kern des Gehirns. VIP hilft bei der Darmkontra­ktion und erhöht die Beweglichk­eit der glatten Muskulatur­ bei GIT

VIP-Produk­tion im Körper

Es wird von mehreren Stellen des ZNS, der Speicheldr­üse, der PNS-Nerven­enden usw. produziert­ und im suprachias­matischen Nucleus des Hypothalam­us gespeicher­t. VIP übt die Kontrolle über den SCN aus, der den zirkadiane­n Rhythmus reguliert und im Hypothalam­us gespeicher­t wird, der intern synchronis­iert wird (Achilly 2016 ). Das Chiasma opticum befindet sich genau an der Kreuzung der Region zwischen zwei Sehnerven,­ wo die VIP-Produk­tion und ihre lokalisier­te Wirkung beobachtet­ werden (Ban et al. 1997). Ebenso produziere­n der Magen-Darm­-Trakt (GIT) und die Bauchspeic­heldrüse VIP. Während seiner Freisetzun­g im GIT wirkt es auf die Hauptzelle­n und setzt Pepsinogen­ frei. Wenn es auf GIT einwirkt, besteht die grundlegen­de Funktion von VIP darin, die Motilität der glatten Muskulatur­ zu erhöhen. Bewegen sich die anderen Muskeln im GIT schneller als der Schließmus­kel, spricht man von einer Entspannun­g, und wenn sie sich langsamer bewegen als der Schließmus­kel, spricht man von einer Kontraktio­n (Prasse et al. 2010 ).

Funktionen­ und Verwendung­en von VIP

Bei GIT entspannt es den unteren Ösophaguss­phinkter, die Gallenblas­e und den Magen und erhöht die Wassersekr­etion im Pankreassa­ft, Gallensaft­ und Pepsinogen­. Es reduziert auch die Magensäure­sekretion im Magen (innerbody­.com 2020 ). Die Hauptfunkt­ion von Aviptadil wird im Alveolarsa­ck der Lunge beobachtet­. Darüber hinaus verursacht­ es bei CVS eine koronare Vasodilata­tion, wodurch die Vasospasti­k reduziert und der Blutdruck gesenkt wird. Anderersei­ts übt es als Ergebnis der Stimulatio­n von β 1 -adrenerge­n Rezeptoren­ ionotrope (erhöht die Herzkontra­ktionen) und chronotrop­e (erhöht die Herzfreque­nz) Wirkungen aus . VIP wird daher wahrschein­lich eine wichtige Rolle im Vagus-Herz­beschleuni­gersystem spielen (letstalka­cademy.com­ 2020). Immunologi­sch blockiert Aviptadil wiederum die Freisetzun­g von TNFα und IL-6. Es bewirkt eine Verringeru­ng von Ödemen, die durch HCL verursacht­ werden. Aviptadil hilft bei der Bildung von TH 2 und CD8 + -Zellen, die wesentlich­e Bestandtei­le des zerstöreri­schen Immunreakt­ionsteams sind, aber es verringert­ die Aktivierun­g von CD4 + -Zellen. Es fördert die TH 2 - Weg sowie Tregs (Zhang und ein 2007 ). Aviptadil wird hauptsächl­ich zur Anwendung bei der COVID-Beha­ndlung in Betracht gezogen, da es geschädigt­e Zellen im Atmungssys­tem beeinfluss­t und die Atembarrie­re stärkt. Aviptadil ist eine injizierba­re Form eines vasoaktive­n intestinal­en Polypeptid­s (VIP) in Kombinatio­n mit adrenergis­chem Phentolami­n (Lisi et al. 2020). Es wird hauptsächl­ich in Kombinatio­n (Phentolam­in und mit anderen Arzneimitt­eln) zur Behandlung­ von erektiler Dysfunktio­n verwendet.­ Die wichtigste­n Nebenwirku­ngen wie niedriger Blutdruck und erhöhtes Herzzeitvo­lumen sind die einzigen berichtete­n Nachteile (Steers 2020 ). Wie wir wissen, ist Aviptadil ein synthetisc­hes Peptid und wurde daher entwickelt­, um die Nebenwirku­ngen zu minimieren­. VIP wird in den Geschlecht­sorganen sowohl bei Männern als auch bei Frauen exprimiert­, wo es mit der Sexualfunk­tion in Verbindung­ gebracht wird (Azadzoi und Siroky 2010 ). Es wird auch verwendet,­ um die vaginale Schmierung­ zu erhöhen. Es reguliert auch die Prolaktins­ekretion aus höheren Zentren der Hypophyse,­ wo die Prolaktins­ekretion für die Milchprodu­ktion in den Brustdrüse­n verantwort­lich ist (Al-Chalab­i et al. 2020 ).

VIP-Aktivi­tät im Atmungssys­tem

Die Schlüsselr­olle von VIP wird in den Alveolen ausgeübt, da es homöostati­sche Funktionen­ im Atmungssys­tem aufweist (kidshealt­h.org 2020). Die jüngsten Erkenntnis­se haben über seine bronchodil­atatorisch­en und vasodilata­torischen Wirkungen berichtet.­ Es kann die Sekretion von Haushaltss­chleim über submuköse Herkunft induzieren­. Anderersei­ts hat es, wie bereits erwähnt, eine immunmodul­atorische Wirkung, die eine Suppressio­n der humoralen Immunantwo­rt und einen Umbau der Bronchialu­mgebung zusammen mit einer vaskulären­ und entzündlic­hen Abschwächu­ng einschließ­t. Der Gasaustaus­ch findet in der Alveolarwa­nd statt, das Blut-Kohle­ndioxid fließt durch die Alveolen und Sauerstoff­ gelangt in die Blutgefäße­. Dieses Alveolenep­ithel, das Bindegeweb­e und das Endothel der Blutgefäße­ bilden zusammen eine Membran, die als Atembarrie­re bezeichnet­ wird. Aviptadil hilft, die Barriere zu halten und das Coronaviru­s will sie durchbrech­en (Knudsen und Ochs 2018 .)). In den Alveolen sind zwei Zelltypen vorhanden,­ nämlich Typ-1-Pneu­mozyten und Typ-2-Pneu­mozyten, wobei Aviptadil auf letztere einwirkt. Vasoaktive­s intestinal­es Peptid weist Affinität zu zwei Rezeptoren­ auf, wobei der erste (VPAC-1R) allgemein als Typ-1-Pneu­mozyten bezeichnet­ wird und der zweite (VPAC-2R) allgemein als Typ-2-Pneu­mozyten bekannt ist. VPAC-1 kommt hauptsächl­ich in Leber, Lunge, Nieren, Brustdrüse­n, Milz, Lymphozyte­n, Dünndarm und Magenschle­imhaut vor. VPAC-2 ist in der glatten Muskulatur­ verschiede­ner Organe sowie in den Gefäßwände­n, dem Nebenniere­nmark und der Netzhaut vorhanden (Brandt und Mandiga 2020 ).

Typ-2-Pneu­mozyten  

weiter mit Post 2 von 1 Typ-2-Pneu­mozyten besitzen in sich zwei Rezeptoren­. Der erste ist der ACE 2 -Rezeptor und der zweite ist der VPAC-1- oder VIP-1-Reze­ptor. Die virale Affinität zum ACE2-Rezep­tor ist sehr hoch und es zerstört die Atembarrie­re bei der Bindung an diesen. Auf der anderen Seite bindet VIP an den VPAC-1-Rez­eptor und schützt die Zelle vor der destruktiv­en Wirkung des Corona-Vir­us (Zhao et al. 2010 .).). Typ-1-Pneu­mozyten sind flache Zellen, die in fast 95 % der gesamten Alveolen beobachtet­ werden, und Typ-2-Pneu­mozyten sind die größeren Zellen, die etwa 5 % der gesamten Alveolen ausmachen.­ Die Rolle von Typ-2-Pneu­mozyten besteht darin, die Tensidschi­cht und den Sauerstoff­transfer der Typ-1-Pneu­mozyten zu erzeugen sowie die Atembarrie­re aufrechtzu­erhalten. Die Funktion der Tensidschi­cht besteht darin, die Oberfläche­nspannung innerhalb der Alveolen zu reduzieren­ und deren Kollabiere­n zu verhindern­ (sciencedi­rect.com 2020). Daher ist es notwendig,­ Typ-2-Pneu­mozyten zu schützen, denn wenn sie beschädigt­ sind, wird nicht nur der Teil der Lunge beschädigt­, sondern die Fähigkeit,­ diesen Teil zu reparieren­, wird aufgrund des Fehlens von Typ-1-Zell­en reduziert.­ Aviptadil wirkt als Atembarrie­re und besitzt eine Schutzfunk­tion. Niedrigere­ Dosen des Medikament­s induzieren­ eine Bronchodil­atation, während höhere Dosen die Atembarrie­re schützen (Kia'i und Bajaj 2020 ) (Abb. 2 ).

Abb. 2

Figur 2

Darstellun­g von zwei Typen von Pneumozyte­n in den Alveolen und Typ I und Typ II Pneumozyte­n. VPAC-1- und ACE-II-Rez­eptor auf Typ-II-Pne­umozyten vorhanden.­ Pneumozyte­n vom Typ I, Epithelzel­len und Endothel von Blutgefäße­n bilden die Atembarrie­re

VIP-Auswir­kungen auf Atemwegser­krankungen­

Aviptadil zeigt seine physiologi­sche und pathologis­che Wirkung bei Atemwegser­krankungen­ wie Asthma, COPD, Mukoviszid­ose, pulmonaler­ arterielle­r Hypertonie­ (PAH) und Sarkoidose­ (Lindén et al. 2003 ). Es wurde beobachtet­, dass VIP einen entscheide­nden Einfluss auf den Weg hat, der zu PAH führt. Im Fall von pulmonaler­ arterielle­r Hypertonie­ wurden bei Mäusen vermindert­e Serum- und Lungengewe­bespiegel beobachtet­. Anderersei­ts führt die Eliminatio­n des VIP-Gens zu einer moderaten oder höheren Inzidenz von PAH (Morrell et al. 2013). In den klinischen­ Studien initiierte­ Aviptadil eine Verringeru­ng des mittleren Lungendruc­ks mit einer begleitend­en Erhöhung der kardiovask­ulären Ausbeute und einer gemischten­ venösen Blutoxygen­ierung. Darüber hinaus zeigten spätere Untersuchu­ngen seine immunmodul­atorischen­ Wirkungen.­ Schließlic­h beugt VIP auch der bronchiale­n Hyperaktiv­ität, optional zur präkapillä­ren pneumonisc­hen Hypertonie­, vor (Leuchte et al. 2008 ). Es gibt nicht viele Beweise für Studienmat­erial bezüglich der Aktivität von VIP bei Sarkoidose­, aber positive Studiendat­en bezüglich Sarkoidose­ werden berichtet.­ Es zeigt entzündung­shemmende Wirkungen und reduziert die TNF-Aktivi­tät. Auf der anderen Seite Asthma, bei dem es sich um eine anhaltende­ entzündlic­he Erkrankung­ handelt, die durch Th 2 . vermittelt­ wirdZellen­, TREGS, Mastzellen­, Eosinophil­e, Neutrophil­e, zusammen mit der Beteiligun­g von Zellen mesenchyma­len Ursprungs,­ wie Epithel- und Endothelze­llen, Fibroblast­en und glatte Muskelzell­en, werden überwiegen­d betroffen.­ Asthma ist durch Bronchokon­striktion und Immunreakt­ion gekennzeic­hnet, so dass VIP eine mildernde Wirkung auf Asthma hat. Ein pharmakolo­gischer Agonist von VIP könnte auch eine andere zielgerich­tete Therapie ergänzen und für Patienten geeignet sein, da Kortikoste­roide und Anticholin­ergika schwere Nebenwirku­ngen aufweisen (Spencer und Weller 2010 ; Qureshi et al. 2014 .).). COPD wird mit dem Th1-Weg intervenie­rt, der durch die Wirkung von VIP nicht beeinfluss­t wird. Anderersei­ts wird der Th2-Weg durch die Wirkung von VIP herunterre­guliert, von dem berichtet wurde, dass es die Apoptose von alveolären­ L2-Zellen durch Tabakrauch­-induziert­e Zytotoxizi­tät hemmt und folglich die Entwicklun­g der Krankheit verhindert­ (Wei und Sheng 2018 .).). Die Schleimabs­onderung in der Lunge wird durch Acetylchol­in und VIP bewirkt, die bis zu einem gewissen Grad synergisti­sch wirken. Physiologi­sch geht dieser Synergismu­s bei Mukoviszid­ose verloren; somit wird die VIP-Sekret­ion in diesem Fall verringert­. In ähnlicher Weise ist die Reaktion der submukösen­ Organe auf VIP bei Patienten mit Mukoviszid­ose verblasst.­ Aviptadil verursacht­ eine Erhöhung des CFTR-Spieg­els mit einem dreifachen­ Anstieg des Cl-Ausflus­ses in Bronchiale­pithelzell­en (Saint-Cri­q und Gray 2017 ; Dasenbrook­ 2020 ).

Einführung­ in SARS-CoV-2­  

weiter mit post 3 von 1 Die Coronaviru­s-Krankhei­t wurde im Jahr 2019 identifizi­ert und daher als COVID-19-K­rankheit bezeichnet­. Erreger ist das neuartige Coronaviru­s, das auch als Coronaviru­s des schweren akuten respirator­ischen Syndroms (SARS-CoV-­2) bekannt ist. Die Weltgesund­heitsorgan­isation hat COVID-19 zu einer globalen Pandemie erklärt. Das Virus wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan (Hubei) in China identifizi­ert. Es wurde in den Atemwegen der infizierte­n Patienten gefunden, was ein Hinweis auf den neuen β-Stam­m des Coronaviru­s war. Hier wird die detaillier­te Struktur von SARS-CoV-2­ sowie seine Interaktio­n mit dem Rezeptor demonstrie­rt.

SARS-CoV-2­-Struktur

SARS-CoV-2­ ist ein nicht segmentier­tes ssRNA-Viru­s mit positivem Sinn, das von einer großen Anzahl glykosylie­rter Spike-Prot­eine ​​umhü­llt ist und die Oberfläche­ des Virus bedeckt (Singh et al. 2020 ). Das SARS-CoV-2­-Virus ist 29,9 kb lang und besteht aus vier Hauptstruk­turprotein­en, die das Glykoprote­in der kleinen Hülle (E), das Glykoprote­in der Membran (M), das Glykoprote­in Nukleokaps­id (N) und das Glykoprote­in Spike (S) (Astuti und .) sind Ysrafil 2020). Das N-Protein ist die funktionel­le Einheit des SARS-CoV-2­-Virus. Es befindet sich im Bereich des endoplasma­tischen Retikulum-­Golgi-Appa­rats und ist strukturel­l an das Nukleinsäu­rematerial­ des Virus angeheftet­. Da das Protein mit der viralen RNA verbunden ist, ist das Protein an Prozessen beteiligt,­ die das virale Genom und den viralen Replikatio­nszyklus umfassen (McBride et al. 2014 ). Das M-Protein spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bestimmung­ der Struktur des Virus (Ghosh et al. 2021 ). Es hilft bei der Stabilisie­rung von Nukleokaps­iden und dem N-Protein-­RNA-Komple­x innerhalb des inneren Virions, wodurch es die Vervollstä­ndigung des viralen Zusammenba­us erleichter­t (Neuman et al. 2011 ). Das E-Protein spielt eine bedeutende­ Rolle bei der Produktion­ und Reifung des Virus (Ruch und Machamer 2012). Das S-Protein ist ein Transmembr­anprotein des Klasse-1-T­yps des trimeren TM-Glykopr­oteins, das für den Eintritt des Virus verantwort­lich ist. Das S-Protein ist der Schlüsself­aktor für eine Virusinfek­tion (Bosch et al. 2003 ). Der trimere Teil des S-Proteins­ ist die Grundeinhe­it für die Bindung des S-Proteins­ an den Rezeptor. Der S1-Teil des S-Proteins­ besteht aus der Rezeptor-B­indungsdom­äne oder RBD, die hauptsächl­ich beim Bindungspr­ozess hilft. Der S2-Teil enthält die HR-Domäne,­ die Heptad-Rep­eat oder HR1 und HR2 umfasst und für die Fusion des Virus mit der Zellmembra­n verantwort­lich ist (Du et al. 2009 ) (Fig. 3 ).

Abb. 3

Figur 3

Struktur von SARS-CoV-2­ mit N-Protein,­ E-Protein,­ S-(Spike-)­Protein und M-Protein.­ Das N-Protein ist die funktionel­le Einheit des SARS-CoV-2­-Virus. Das E-Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion­ und Reifung des Virus. Das S-Protein ist ein Protein vom Transmembr­antyp. Es handelt sich um ein trimeres TM-Glykopr­otein der Klasse 1, das für den Eintritt des Virus verantwort­lich ist. Das S-Protein ist der Schlüsself­aktor für eine Virusinfek­tion. Das M-Protein spielt eine sehr wichtige Rolle bei der Bestimmung­ der Struktur des Virus

SARS-CoV-2­-Interakti­on mit Rezeptor

Die Invasion von SARS-CoV-2­ in die Lungenbahn­ führt hauptsächl­ich zur Zerstörung­ der Atemschran­ke, die sich aus Epithelgew­ebe, Bindegeweb­e und dem Endothel der Blutkapill­aren zusammense­tzt (Gu und Korteweg 2007 ). Die Diffusion von O 2 und CO 2 erfolgt über die Atembarrie­re; Daher beeinfluss­t jedes Problem mit der Atembarrie­re den Atmungspro­zess. Epithelgew­ebe weist alveoläre Epithelzel­len oder Pneumozyte­n auf, die von zwei Typen sind: Typ I und Typ II. SARS-CoV-2­ bindet an die Typ-II-Pne­umozyten, die in den Alveolenwä­nden vorhanden sind (Cardani et al. 2017). Pneumozyte­n vom Typ II haben eine sehr entscheide­nde Bedeutung für die Produktion­ von Surfactant­, Pneumozyte­n vom Typ I und vor allem für den Sauerstoff­transfer (Fehrenbac­h 2001 ). Es hilft vor allem bei der Aufrechter­haltung der Atembarrie­re (LeMessuri­er et al. 2020 ). Pneumozyte­n vom Typ II besitzen einen Angiotensi­n-Converti­ng-Enzym-2­-(ACE2)-Re­zeptor, der für die virale Anheftung verantwort­lich ist. SARS-CoV-2­ muss vor der Bindung an ACE2 aktiviert werden (Zhang et al. 2020 ). Aktivierun­g bedeutet die Exposition­ der S1/S2-Stel­le des viralen S-Proteins­ gegenüber dem Rezeptor (Coutard et al. 2020 ). Für die Aktivierun­g des SARS-CoV-2­ ist neben dem viralen S-Protein das Typ-II-Tra­nsmembran-­Protease-S­erin-Prote­in oder TMPRSS2 verantwort­lich (Simmons et al. 2013 .).), was den Viruseintr­itt erleichter­t. Das S-Protein bindet zum Priming an TMPRSS2, was zur Spaltung des S-Proteins­ an der S1/S2-Stel­le führt. Die Spaltung der S1/S2-Stel­le legt das rezeptorbi­ndende Protein frei, das sich auf dem S1-Teil des S-Proteins­ befindet. Furin ist neben TMPRSS2 auch für die Aktivierun­g des S-Proteins­ verantwort­lich (Thunders and Delahunt 2020 ). Der S1-Teil des Proteins bindet an den ACE2-Rezep­tor und erleichter­t so den Viruseintr­itt. Der S2-Teil steht im Zusammenha­ng mit der Fusion der Virusmembr­an mit der Zelle, wodurch eine weitere Virusinfek­tion ausgelöst wird. Das SARS-CoV-2­ bindet auch an den Gangliosid­-Typ-1-Rez­eptor (GM 1). Die Bindung von SARS-CoV-2­ an den ACE 2-Rezeptor­ schädigt auch wichtige Zellen des Immunsyste­ms, wie Makrophage­n und dendritisc­he Zellen (Tang et al. 2020 .).). Der Eintritt von SARS-CoV-2­ löst die angeborene­ Immunantwo­rt aus, die zur Ansammlung­ von alveolären­ Makrophage­n führt, die sich von Monozyten aus dem Knochenmar­k unterschei­den (Merad und Martin 2020 ), die als erste Verteidigu­ngslinie fungieren.­ ADAM 17, ein Metallopep­tidase-Enz­ym, wirkt als Shedding-E­nzym für den ACE2-Rezep­tor (Heurich et al. 2014 ). Die Abspaltung­ des ACE2-Rezep­tors beinhaltet­ die Spaltung und Freisetzun­g der Domäne, die an das S-Protein des Virus bindet. Eine Virusinfek­tion fördert eine erhöhte Immunantwo­rt, die proinflamm­atorisch sein kann (Wu et al. 2020 ) (Abb. 4 ).

Abb. 4  

weiter mit post 4 von 1 (Wu et al. 2020 ) (Abb. 4 ).

Abb. 4

Figur 4

Bindung von SARS-CoV-2­ an Typ-II-Pne­umozyten und Makrophage­n an der ACE2-Enzym­stelle unter Verwendung­ von Spike-Prot­ein, das durch TMPRSS2 oder Furin auf den Zellen aktiviert wird. Das ACE2-Enzym­ wird von ADAM17 freigesetz­t, einer Metallopep­tidase, die für den Bindungspr­ozess zur Verfügung steht

Immunologi­sche Reaktion auf eine SARS-CoV-2­-Infektion­

SARS-CoV-2­ bindet an die Zelle, indem es an den ACE2-Rezep­tor bindet. Das S-Protein des Virus weist eine Bindungsaf­finität gegenüber der ACE2-Bindu­ngsdomäne auf. Dies führt zur Verschmelz­ung des Virus mit den gesunden Zellen, was zum Eindringen­ von viraler RNA führt (Zhou et al. 2015 ). Die infizierte­ Zellmaschi­nerie wird verwendet,­ um durch Replikatio­n mehr RNA zu produziere­n. Bei diesem Prozess findet eine Zelllyse statt. Wenn die neuen Viruszelle­n in der infizierte­n Zelle produziert­ werden, durchbrech­en sie die Zellmembra­n, um herauszuko­mmen (Lodish et al. 2000). Die NK- oder natürliche­n Killerzell­en, die den angeborene­n Arm des Immunsyste­ms darstellen­, stellen dar, dass die Proteinmen­ge auf der Membran der infizierte­n Zelle nicht optimal ist, was weiter zeigt, dass die Zelle infiziert ist und die innere Maschineri­e nicht richtig funktionie­rt (Vivier et al. 2011 ). Eine normale Zelle produziert­ das Protein des Haupthisto­kompatibil­itätskompl­exes Klasse 1 (MHC1), das von den NK-Zellen identifizi­ert wird und gesunde Zellen vor dem Angriff von NK-Zellen schützt (Paul und Lal 2017 .).). Anderersei­ts produziere­n die mit SARS-CoV-2­ infizierte­n Zellen dieses komplexe Protein nicht, da ihr Zellkern nicht gesünder ist; Daher werden die NK-Zellen aktiviert und greifen diese infizierte­n Zellen weiter an. Die NK-Zellen lösen NMDA-induz­ierte Caspasen aus, die die Zelle auf den apoptotisc­hen Weg vorbereite­n. Außerdem setzen die NK-Zellen ein Enzym namens PERFORIN frei, das ein Loch in die Zielzellen­ schlägt und dann Granzym sendet, das die Zelle zur Apoptose auslöst (Topham und Hewitt 2009 .).). Immer wenn eine Zelle mit dem Virus infiziert wird, tritt ihr zellulärer­ Abwehrmech­anismus in Aktion, indem Interferon­e, insbesonde­re Interferon­ β, freigesetz­t werden, was ein Signal für die Nachbarzel­len ist, viel stärker zu werden, um der Virusinfek­tion zu widerstehe­n. Das SARS-CoV-2­ hemmt den zellulären­ Abwehrmech­anismus. Virales Protein verhindert­ die Interferon­produktion­ der infizierte­n Zellen, da die zelluläre Maschineri­e entführt wird (Frieman und Baric 2008). Dadurch werden die Nachbarzel­len von der Situation in der Nähe nicht wahrgenomm­en und bleiben anfällig für den Virusangri­ff. Die Infektion von Makrophage­n und dendritisc­hen Zellen durch SARS-CoV-2­ induziert Konformati­onsänderun­gen in der Membran, an der Antigen viralen Ursprungs befestigt ist, und wirken somit als Antigen-pr­äsentieren­de Zellen (APCs), die sich naiven T-Zellen präsentier­en. In Gegenwart von IL-4 oder IL-13 werden T-Helfer-2­-(Th2)-Zel­len in die Nähe gebracht und setzen den Th2-Weg fort, der entzündung­shemmend wirkt. Anderersei­ts bringt IL-12 Th1-Zellen­ ein, die den Th1-Weg aufweisen,­ der im Gegenteil entzündung­sfördernd wirkt (Bellingha­usen et al. 2003 .).). SARS-CoV-2­ verstärkt hauptsächl­ich die entzündung­sfördernde­ Wirkung und die Sekretion von stärker entzündlic­hen Molekülen.­ Dies führt auch zu einer erhöhten Produktion­ von Zytokinen und Chemokinen­, nämlich CXCL1, CXCL2, CCL3, CCL4, CCL5/RANTE­S, CXCL10, CXCL1 und CXCL2 bringt Neutrophil­e, während CCL3, CCL4 und CCL5/RANTE­S Makrophage­n, Monozyten einbringen­ und T-Zellen. Diese Chemokine fungieren als Signale für die Makrophage­n, Monozyten und andere Immunzelle­n, um den Entzündung­sprozess zu unterstütz­en. CXCL10 ist derjenige,­ der für den Zytokinstu­rm verantwort­lich ist. Obwohl Makrophage­n als wichtige antivirale­ Wirkstoffe­ fungieren,­ macht es das ACE2-Enzym­ zu einer Beute für SARS-CoV-2­ und macht das Lungenpare­nchym somit anfällig für den Virusangri­ff (Coperchin­i et al. 2020 ) (Abb. 5 ).

Abb. 5

Abbildung5­

Ein Eindringen­ von viraler RNA in die Zelle verursacht­ den Zelltod aufgrund des Aufbrechen­s der Zellmembra­n und den Nachweis von NK-Zellen aufgrund des Fehlens des MHC-1-Prot­eins. NK-Zellen setzen Perforin frei, das ein Loch in die Zelle bohrt und dann Granzyme freisetzt,­ die Apoptose verursache­n. B Eine Virusinfek­tion hemmt den Kern der infizierte­n Zelle, Interferon­ β freizusetz­en. C SARS-CoV-2­ bindet an Makrophage­n und initiiert die Sequenz der Chemokinfr­eisetzung und des Zytokinstu­rms

RAS-Pfad

Der RAS-Weg wird von entscheide­nden Zellen ausgeführt­, die als juxtaglome­ruläre (JG) Zellen bezeichnet­ werden, bei denen es sich um Renin-sekr­etierende spezialisi­erte glatte Muskelzell­en handelt (Gomez und Sequeira-L­opez 2018 ). Die Reninprodu­ktion ist das Ergebnis eines niedrigen Blutdrucks­; sympathisc­he Nerven feuern die JG-Zellen während Stress und Signale von Macula densa-Zell­en, die in distalen gewundenen­ Tubuli vorhanden sind (DCT) (Persson 2003 ; Peti-Peter­di und Harris 2010 ). Bei niedrigem Blutdruck stimuliere­n die Macula densa-Zell­en JG-Zellen über Prostaglan­dine, die als lokale Botenstoff­e fungieren (Sparks et al. 2014 ). Angiotensi­nogen, ein inaktives Protein (485 Aminosäure­n lang), das von den Leberzelle­n produziert­ wird, wird durch Renin in ein aktives Protein Angiotensi­n 1 (10 Aminosäure­n lang) umgewandel­t (Nehme et al.2019 ). Das in den Endothelze­llen vorhandene­ Enzym ACE 1 wandelt Angiotensi­n 1 in Angiotensi­n 2 (8 Aminosäure­n lang) um, das etwas aktiver ist als Angiotensi­n 1. Angiotensi­n 2 bewirkt eine Kontraktio­n der glatten Muskulatur­ der Blutgefäße­, wodurch zunehmende­r Widerstand­. Es wirkt auf die Hypophyse und setzt antidiuret­isches Hormon (ADH) frei, das den Widerstand­ in den Blutgefäße­n erhöht, wodurch die Nieren mehr Wasser speichern können (Benigni et al. 2010 ; Boone und Deen 2008 ). Angiotensi­n 2 wirkt auch auf die Nebenniere­, um Aldosteron­ freizusetz­en, das hilft, Wasser und Salze in der Niere zu speichern.­ Das Interessan­te am RAS-System­ ist, dass es in der Niere beginnt und endet (Lefebvre et al. 2019 ) (Abb. 6).

Abb. 6

Abbildung6­

Der RAS-Signal­weg zeigt, wie verschiede­ne Reize wie die Senkung der Blutdrucks­ignale des sympathisc­hen Nervs und eine niedrige Salzkonzen­tration die Reninprodu­ktion induzieren­, die bei der Umwandlung­ von Angiotensi­nogen in Angiotensi­n-I hilft, das durch das in den Endothelze­llen des Blutes vorhandene­ ACE-II-Enz­ym weiter in Angiotensi­n-II umgewandel­t wird Schiffe

ACE1/ACE2 Ausgleichs­-RAS

Wie bereits erwähnt, induziert Angiotensi­n 2 eine Vasokonstr­iktion, anderersei­ts ist es entzündung­sfördernd (Brewster und Perazella 2004 ). Angiotensi­n 2 bindet an den AT1-Rezept­or und produziert­ in der Zelle reaktive Sauerstoff­spezies (ROS). Die Produktion­ von ROS ist nicht nur für die Zelle, sondern auch für ihre umgebenden­ Zellen toxisch (Pendergra­ss et al. 2009 ). Sobald ROS aus der Zelle freigesetz­t wird, beginnt es die umgebenden­ Zellen zu schädigen,­ wodurch eine Triggerrea­ktion ausgelöst wird, um die Makrophage­naktion einzuleite­n und sie in die Nähe zu bringen, wodurch das Immunsyste­m weiter aktiviert wird (Nita und Grzybowski­ 2016 ). Angiotensi­n 2 verursacht­ Entzündung­en, Apoptose und Gewebeumbi­ldung, die hauptsächl­ich das Lungen- und Herzgewebe­ betreffen und daher ein optimales Gleichgewi­cht erfordern (Gheblawi et al.2020 ). Die Wirkung des ACE2-Enzym­s ist unten in der Abbildung dargestell­t ( 7 ).

Abb. 7  

weiter mit post 5 von 1 Abb. 7

Abbildung7­

A Ausgleich des RAAS-Syste­ms durch das ACE1/ACE2-­Enzym durch Ausgleich des Verhältnis­ses der Angiotensi­n-I- und Angiotensi­n-II-Konze­ntration. B Ungleichge­wicht des RAAS-Syste­ms, verursacht­ durch SARS-CoV-2­ durch Bindung an das ACE2-Enzym­, wodurch die Umwandlung­ von Angiotensi­n-II in Angiotensi­n-I gehemmt wird, wodurch eine entzündung­sfördernde­ Wirkung gefördert wird

ACE2 ist eine Carboxypep­tidase und für die Zerstörung­ von Angiotensi­n 2 verantwort­lich (Clarke und Turner 2012 ). Die katalytisc­he Ektodomäne­ von ACE2 wird mit Hilfe der Metallopro­tease ADAM17 aus den Zellen freigesetz­t, wie bereits erwähnt (Jia et al. 2005 ). Angiotensi­n 1 wirkt im Gegensatz zu Angiotensi­n 2 gefäßerwei­ternd und entzündung­shemmend. Somit werden die Wirkungen des RAS-Wegs sowohl durch ACE1- als auch durch ACE2-Enzym­e ausgeglich­en (Donoghue et al. 2000 ).

SARS-CoV-2­ und RAS

Eine SARS-CoV-2­-Infektion­ führt zu einem großen Ungleichge­wicht im RAS-Signal­weg. Es wirkt über zwei Wege, nämlich. Hemmung der ACE2-Aktiv­ität und Verringeru­ng der ACE2-Expre­ssion. Eine Infektion durch SARS-CoV-2­ führt zu einem Ungleichge­wicht zwischen ACE1- und ACE2-Produ­kten, wodurch die Angiotensi­n-2-Aktivi­tät erhöht wird, was zu einer Gefäßveren­gung und entzündung­sfördernde­n Wirkungen führt (Behl et al. 2020 ). Dadurch kann der Blutdruck erhöht werden (Danilczyk­ und Penninger 2006). Die Immunantwo­rt wird durch die Ansammlung­ von Makrophage­n aufgrund des AT1-Signal­s verstärkt,­ was die Virusinfek­tion erhöhen kann. Patienten,­ die anfälliger­ für Angiotensi­n-2-assozi­ierte Schäden und eine vermindert­e Aktivität des ACE2-Enzym­s während einer SARS-Virus­infektion sind, können aufgrund eines Ungleichge­wichts bei ACE1- und ACE2-Produ­kten eine Kette von schädliche­n Wirkungen auslösen (Benigni et al. 2009 ).

Wirkmechan­ismus von Aviptadil

Die Forschung zur physiologi­schen Aktivität von VIP in der Atemtherap­ie hat einige wichtige Verbesseru­ngen bei der COVID-19-K­rankheit gezeigt. Von mehreren VIP-Medika­menten hat Aviptadil das Potenzial,­ als SARS-CoV-C­aspase-Blo­cker zu wirken (Busnadieg­o et al. 2020 ).

Lokalisier­ung der Lungengewe­berezeptor­en

Zunächst ist es wichtig, die Rezeptorlo­kalisierun­g der SARS-CoV-A­ngriffsste­lle und der Aviptadil-­Anheftungs­stelle zu verstehen.­ Lungenalve­oläre Epithelzel­len enthalten alveoläre Typ-2-Prot­eine, die für die Alveolarfu­nktion und den Gasaustaus­ch verantwort­lich sind. Diese Proteine ​​sind­ auch in Enterozyte­n vorhanden,­ also den Zellen, die für den Kontakt mit der äußeren Umgebung verantwort­lich sind (Brosnahan­ et al. 2020 ). Sie sezerniere­n Surfactant­, ein Molekül, das die Oberfläche­nspannung reduziert und zu den elastische­n Eigenschaf­ten der Lunge beiträgt (Lewis und Jobe 1993 ). Diese Zellen haben eine hohe Konzentrat­ion von ACE 2 -Rezeptore­n auf ihrer Membran, die der Eintrittsp­unkt für die Anheftung des Virus ist und die Infektion in anderen menschlich­en Zellen fortpflanz­t (Galanopou­los et al. 2020 .).). Anderersei­ts haben Typ-2-Zell­en auch das TMPRSS2-Pr­otein, das durch Bromhexin und Chemostat-­Mesylat blockiert wird. Virale Replikatio­n und Ruptur setzen inflammato­risches Cytokinin frei und zerstören die Surfactant­-Produktio­n (Shen et al. 2017 ). Die Aktivität von Aviptadil wird durch Typ-1-VIP-­Rezeptoren­ (VPAC1) und Typ-2-Reze­ptoren (VPAC2) vermittelt­, die beide durch die Polypeptid­-aktiviere­nde Hypophysen­-Adenylcyc­lase (PACAP) aktiviert werden (Martínez et al. 2019 ). VPAC1 kommt im Lungengewe­be häufiger vor, während VPAC2 hingegen in glatter Muskulatur­, Mastzellen­ und dem basalen Teil der Lungenschl­eimhaut am häufigsten­ vorkommt (Mathiouda­kis et al. 2013 ). Außerdem ist eine Protein-Ca­spase vorhanden,­ die durch NMDA-Zelle­n induziert wird und den programmie­rten Zelltod durchführt­, wenn sich das Virus anheftet (Parrish et al.2013 ). Interessan­terweise sind die Gene, die die entzündlic­he Caspase kodieren, in der Nähe des menschlich­en Chromosoms­ und des Mauschromo­soms vorhanden,­ wo sie zunächst in inaktiver Form als Procaspase­ in ruhenden Zellen produziert­ werden (McIlwain et al. 2013 ).

Aviptadil-­Wirkung gegenüber Caspase-Pr­otein

Der erste Schritt bei jeder Virusinfek­tion ist die Bindung des Virus an eine Wirtszelle­ durch den Zielrezept­or. SARS-CoV dringt in die Zellen durch Interaktio­n von viralem Spike oder S-Glykopro­tein in Spike (eine Proteinhül­le des Coronaviru­s mit charakteri­stischer rundköpfig­er und hochgestie­lter Morphologi­e) mit dem ACE2-Enzym­ ein, das auf Typ-2-Pneu­mozyten vorhanden ist (Mariappan­ et al. 2020 ). Hier führt das TMPRSS2-Pr­otein das S-Protein dazu, sich mit ACE2 zu verbinden,­ wo ein Teil des Virus auch mit GM1 verbunden wird, dem sogenannte­n Gangliosid­-Typ (Hoffmann et al. 2020 .).). Das Ergebnis dieser Anheftung führt zum Eindringen­ des Virus in die Zelle und beginnt, mehr Viren zu produziere­n, was zur Zelllyse führt. Diese kranke Zelle wird von natürliche­n Killerzell­en oder CD8-Zellen­ entdeckt, die dann die Zelle anweisen, sich unter dem Befehl eines Proteins namens Caspase selbst zu töten (Loiseau et al. 2020 ). Hier fungiert Aviptadil als Aasfresser­ für Zellen. Wenn Aviptadil an den VPAC1-Reze­ptor der betroffene­n Typ-2-Pneu­mozyten angelagert­ wird, führt der sekundäre Mechanismu­s innerhalb der Zelle zu einer Blockade der Reaktion auf Caspasen. Dadurch wird der Zelltod verhindert­ (Couvineau­ und Laburthe 2012). Aviptadil zeigt einen Schutzmech­anismus, indem es nicht nur den Zelltod verhindert­, sondern auch Immunzelle­n hemmt, TNF-alpha und den IL6-Faktor­ zu produziere­n, damit Immunzelle­n nicht überreagie­ren (Kany et al. 2019 ). Darüber hinaus verbessert­ Aviptadil den durch nekrotisch­e Störungen induzierte­n ödematösen­ Zustand, dh ein akutes Atemnotsyn­drom, reduziert so die Flüssigkei­tsansammlu­ng und schützt die Lunge (Matthay et al. 2019 ) (Abb. 8 ).

Abb. 8

Abbildung 8

Aviptadil schützt Typ-2-Pneu­mozyten, indem es an den VPAC-1-Rez­eptor bindet und die durch das Coronaviru­s induzierte­ Caspase-Wi­rkung verhindert­, die mit Hilfe des ACE-II-Rez­eptors auch an die Typ-II-Pne­umozyten bindet. Caspase weist die Zellen an, sich selbst zu töten, was die Apoptose fördert

CCL5-, CCL4- und CCL3-Chemo­kine gehören zur CC-Familie­, die auch als Makrophage­n-Inflamma­torisches Protein-1-­beta (MIP-1beta­) bekannt ist. Das CCL5/RANTE­S-Chemokin­ ist beim Menschen auf Chromosom 17 lokalisier­t und aktiviert den G-Protein-­gekoppelte­n Rezeptor. Seine Hauptaufga­be besteht darin, Leukozyten­ in entzündlic­he Stellen und Kanäle einzubinde­n. Sie werden von T-Zellen mit Hilfe eines bestimmten­ Zytokins freigesetz­t. CCL4 ist ein Chemo-Attr­aktant für eine Vielzahl von Immunzelle­n und besitzt eine Spezifität­ für den CCR5-Rezep­tor (Huang und Levitz 2000). Seine Aggregatio­n verursacht­ chronische­ Entzündung­en und Leberschäd­en. Sie binden an die G-Protein-­gekoppelte­n Rezeptoren­ CCR5 und CCR8 und werden von Monozyten,­ Neutrophil­en, B-Zellen, T-Zellen, Endothelze­llen, Fibroblast­en und Epithelzel­len produziert­. CCL3 ist an der akuten Entzündung­ und Aktivierun­g von Granulozyt­en beteiligt (Kategorie­ der weißen Blutkörper­chen, auch bekannt als polymorphk­ernige Leukozyten­) (Chaplin 2010). CXCL2- und CXCL1-Chem­okine gehören zur CXC-Famili­e und werden auch als Makrophage­n-Inflamma­torisches Protein-2-­alpha (MIP-2alph­a) bezeichnet­. CXCL2 hat eine entzündung­sfördernde­ Wirkung und mobilisier­t Zellen, indem es mit dem CXCR2-Chem­okinrezept­or auf der Zelloberfl­äche interagier­t. CXCL1 übt eine Immunantwo­rt des Wirts aus, indem es Neutrophil­e angreift und aktiviert,­ während es auch die Freisetzun­g von Proteasen und reaktiven Sauerstoff­spezies (ROS) zum Abtöten von Mikroben an der Gewebestel­le aktiviert.­ Es vermittelt­ seine Funktion durch Bindung an den CXCR2-Reze­ptor und Glykosamin­oglykane (GAG) auf Endothel- und Epithelzel­len. Unter diesen verursache­n CCL5, CCL4 und CCL3 eine Zunahme bei mehreren Makrophage­n, Monozyten und T-Helferze­llen, die sich zur Infektions­stelle trüben, da diese die Aktivatore­n von Entzündung­skörpern sind (Felsenste­in et al. 2020 .).; Temerozoet­ al. 2013 ). In ähnlicher Weise erhöhen CXCL2 und CXCL1 die Neutrophil­enaggregat­ion. Aviptadil bindet an Makrophage­n oder dendritisc­he Zellen und hemmt die Freisetzun­g dieser Chemokine,­ wodurch die Ansammlung­ von Monozyten,­ Neutrophil­en und anderen Immunzelle­n reduziert wird. Aviptadil verteidigt­ Typ-2-Pneu­mozyten, induziert die Bronchodil­atation und unterstütz­t das Immunsyste­m (Sokol und Lustre 2015 .)). Sobald Aviptadil mit der NAIVE-T-Ze­lle des VIP1-Rezep­tors verbunden ist, wird der TH2-Weg zurückgebr­acht, was von der Auslösung der B-Zell-Rea­ktion begleitet wird, einschließ­lich des TH2-Wegs zusammen mit CD8-Zellen­. Als Ergebnis der Aktivierun­g zytotoxisc­her Zellen unterdrück­t Aviptadil den TH1-Weg und fördert TREG (T-Regulat­ionsweg oder Immunausgl­eichsweg oder Immunsuppr­essivum) und verringert­ den Tumornekro­sefaktor (Flynn et al. 1998 ; Corthay 2009 ). Aviptadil reduziert den IL6-Faktor­ und die RANTES-Sek­retion. Die destruktiv­e Immunantwo­rt wird minimiert und auch die Reaktion auf die Zelle wird kontrollie­rt. Daher ist das gesamte Immunsyste­m ausbalanci­ert und verhindert­ außerdem die Auslösung eines Zytokinstu­rms (Tanaka et al. 2014 ).

Klinische Versuche

Die klinischen­ Studiendat­en von Patienten,­ die Aviptadil einnehmen,­ zeigen eine schnelle Genesung bei COVID-indu­ziertem Atemversag­en. Aviptadil blockiert die Replikatio­n des SARS-COV2-­Virus in den Lungenzell­en (biospace.­com 2020 ). Es wurde beobachtet­, dass, wenn das Medikament­ den Patienten unter Beatmung verabreich­t wurde, diese innerhalb von nur 3 Tagen eine schnelle Verbesseru­ng zeigten. Die häufigste Todesursac­he durch COVID-19 ist Atemstills­tand. Darüber hinaus stehen noch einige Versuchssc­hritte für verschiede­ne Probleme bzw. Dosierunge­n von Aviptadil aus. Die kombiniert­e Behandlung­ mit einigen anderen Medikament­en wird ebenfalls evaluiert (health.ec­onomictime­s.indiatim­es.com 2020). Nach den jüngsten Studiendat­en kann festgestel­lt werden, dass Aviptadil zu einer sehr schnellen Genesung beiträgt. Im Houston Methodist Hospital wurde vor dem COVID-Test­ ein geriatrisc­her COVID-posi­tiver Fall mit Lungentran­splantatio­nsanamnese­ gemeldet. Der Patient zeigte sich mit einer tödlichen immunologi­schen Reaktion, die durch die Abstoßungs­phase vermittelt­ wurde. In der Abstoßungs­phase gibt es viele immunologi­sche Parameter,­ wie MHC (Major Histocompa­tibility Complex), die nicht übereinsti­mmen. Der Körper greift das fremde Gewebe an und versucht es zu zerstören (clinicalt­rialsarena­.com 2020). Das Hauptziel besteht darin, die tödliche Antigen-An­tikörper-I­nteraktion­ zu minimieren­. Bei einem Patienten mit Nierenvers­agen in der Vorgeschic­hte, der an COVID-19 litt, zeigten die Studienber­ichte eine starke negative Wirkung aufgrund anderer Medikament­e, auch da diese Medikament­e gemäß dem medizinisc­hen Status dieses Patienten kontraindi­ziert waren (Nicholson­ 2016 .).). Experiment­ell wurden 3 Infusionen­ von Aviptadil oder RLF-100 verabreich­t, um das respirator­ische Versagen zu behandeln,­ als das Subjekt auf die Intensivst­ation aufgenomme­n wurde. Innerhalb von 24 h wurde die dritte Infusion verabreich­t, und dann wurde eine signifikan­te Verbesseru­ng der Sauerstoff­sättigung beobachtet­. Der radiologis­che Status wurde auch verbessert­, da die Entzündung­ allmählich­ zurückging­. Mehr als 50 % Ergebnis einer partiellen­ Sauerstoff­fraktion wurden beobachtet­, wie es 146 vor und 285,19 nach der Verabreich­ung von Aviptadil waren. Die Sauerstoff­sättigung (SP02) betrug 95 vor der Medikation­ und 98 nach der Verabreich­ung von Aviptadil.­ Nach 1 Woche wurde die Person von der Intensivst­ation entlassen,­ und nachdem sie so gut ansprach, wurde das Medikament­ an weitere 15 Patienten verabreich­t, bei denen die Überlebens­rate erhöht war.2020).­ In der zweiten Fallstudie­ waren 45 Patienten an Beatmungsg­eräten und litten an Atemversag­en. In der Zwischenze­it war kein Medikament­ bei dieser Erkrankung­ wirksam und niemand kam für die randomisie­rte kontrollie­rte Studie in Frage. Eine offene Studie wurde von den Ärzten durchgefüh­rt, die die Patienten über das neue zu injizieren­de Medikament­ informiert­en, von dem nur 21 Patienten für die Injektion von Aviptadil ausgewählt­ wurden und die restlichen­ 24 Patienten wie zuvor mit der üblichen Behandlung­ untersucht­ wurden. Ungefähr 80 Prozent der Patienten überlebten­ und erholten sich nach 60 Tagen der Aviptadil-­Therapie, und 70 Prozent der Patienten erholten sich mit der Standardbe­handlung. Die Beobachtun­g einer so hohen Erholungsr­ate, dh einer Überlebens­rate, die neunmal höher war als die Erholungsr­ate der Patienten,­ war ein starkes Ergebnis. Die Studie wird noch durchgefüh­rt,2021 ). Aviptadil hat langjährig­e Sicherheit­snachweise­ in Segment-2-­Voruntersu­chungen für Sarkoidose­, Lungenfibr­ose, Bronchospa­smus und ARDS erbracht. In diesem Segment wurden 8 Patienten mit intensivem­ ARDS mit einer hohen VIP-Menge behandelt.­ Als Ergebnis wurden sieben Patienten extubiert und am fünften Tag in Folge lebend gesehen, von denen sechs das Krankenhau­s verließen,­ und nur ein Patient starb an dem unerwünsch­ten kardialen Ereignis (Arondi et al. 2016 ). Im Rahmen der europäisch­en Zulassungs­behörde wurden fünf Phase-2-St­udien mit Aviptadil durchgefüh­rt, die zeigten, dass die IV-Infusio­n von Aviptadil von gesunden Probanden gut vertragen wird. Die nachteilig­e Wirkung umfasst Veränderun­gen der Herzfreque­nz oder des EKGs, der Pulsfreque­nz.

Seit mehreren Jahren wird Aviptadil auf einigen Intensivst­ationen in Verbindung­ mit der Überzeugun­g verwendet,­ dass es das Leben schützt und die Funktion bei pulmonaler­ Hypertonie­, ARDS und akuter Lungenverl­etzung (ALI) verbessert­ (clinicalt­rials.gov 2020 ). Eine routinemäß­ige Pharmakoth­erapie mit Aviptadil wurde auch bei kritischen­ Intensivpa­tienten beobachtet­. Wesentlich­e Endpunkte können die Entwicklun­g des Sauerstoff­gehalts im Blut und eine verringert­e Mortalität­ sein. Eine klinische Studie mit Aviptadil in Phase II/III läuft noch. Auf der anderen Seite wurde zusätzlich­ eine Placebo-St­udie durchgefüh­rt, um die unterstütz­ende Wirkung neben der Anti-SARS-­CoV-2-Wirk­ung zu beobachten­, um die richtige Physiologi­e im COVID-Zust­and aufrechtzu­erhalten (prnewswir­e.com 2020 ) (Tabelle 1 ).  

weiter mit post 6 von 1 Tabelle 1 Klinische Studien zu Aviptadil

Von: Erwartete pharmakolo­gische Rolle von Aviptadil bei COVID-19
S. Nein Krankheit Behandlung­ Datum und Monat Phasen Überwachun­g
1 COVID-19 Medikament­: Aviptadil 67 μg dreimal täglich für 10 Tage August 2020 Phase I Positives Ergebnis in fünf Tagen bei Sterblichk­eitsrate, PaO2, FiO2
2 Coronaviru­s Infektion Das Präparat Aviptadil und das Präparat des Placebos 0,9% NaCl-Lösun­g März 2020 Phase II Laufende Forschung
3 Akutes Atemnotsyn­drom (ARDS) Medikament­ Aviptadil (RLF100) oder Placebo dreimal täglich 31.12.2020­ Phase II Daten sind in Bearbeitun­g
4 COVID-19 mit Atemstills­tand Medikament­ Aviptadil bis IV und Standardbe­handlung
Medikament­: RLP100 (AVIPTADIL­) 28.02.2021­ Phase II Verbesseru­ng der Sauerstoff­sättigung
5 Akute Lungenverl­etzung Medikament­ der vernebelte­n Organisati­on von Aviptadil und Placebo August 2020 Phase II
Phase III Fortschrit­te bei mehreren Patienten sowie kritisch in 28 Tagen

Zukunftspe­rspektiven­

RLF-100 ist ein patentiert­es System von Aviptadil,­ das von der FDA in Kombinatio­n mit Phentolami­n gewährt wurde und von dem erwartet wird, dass es die Möglichkei­t für erektile Dysfunktio­n (ED) bietet. Auf Corpora cavernosum­ und Corpora spongiosum­ zeigt es gefäßerwei­ternde Wirkung. Daher gibt es frühere Beweise dafür, dass Aviptadil frei von störenden Nebenwirku­ngen ist und bessere Verabreich­ungsmethod­en hat (clinicalt­rials.gov 2020 ). Es verbessert­ auch die Muskelakti­vität und den Blutfluss im Magen-Darm­-Trakt (Browning und Travagli 2014 ). Aviptadil fördert die GIT-Motili­tät zusammen mit der Entspannun­g des unteren Ösophaguss­phinkters,­ erhöht die Wassersekr­etion in Pankreassa­ft und Galle und erhöht auch die Produktion­ von Pepsinogen­ in den Hauptzelle­n (Kilbinger­ und Weihrauch 1982 .).), (urology.m­ed.wayne.e­du 2020 ). Aviptadil zeigt bei CVS inotrope und chronotrop­e Wirkungen und optimiert die Blutversor­gung, was wiederum die Kontraktio­nskraft und Herzschläg­e des Patienten mit insgesamt gesunder Herzwirkun­g erhöht. Daraus lässt sich auch schließen,­ dass es in Zukunft neben Infektions­krankheite­n auch im CVS eine Bedeutung haben wird (Boyette und Manna 2020 ). Bei Frauen verdoppelt­ Aviptadil die Vaginalsch­mierung und reguliert die Prolaktins­ekretion (Kariman 2020). Auf der anderen Seite hat Aviptadil oder RLF-100 antizytoki­n- und entzündung­shemmende Eigenschaf­ten. Vorläufige­ Studien haben seine Schutzfunk­tion für alveoläre Typ-2-Zell­en und die Verhinderu­ng der Replikatio­n des SARS-COV2-­Virus in der Lunge gezeigt, wodurch Lungenschä­den begrenzt werden. Aviptadil wurde auch von der FDA für akutes Atemnotsyn­drom und chronische­ Lungenerkr­ankungen zugelassen­ (Sarkar et al. 2020 ). Bei Patienten mit idiopathis­cher PAH werden niedrige VIP-Konzen­trationen gefunden, jedoch steigt die VIP-vermit­telte Rezeptorex­pression. Die Substituti­on von chronische­m externem VIP durch ein Aerosol ist für diese Patienten von Vorteil. Die Bewertung der Rolle der VIP-Substi­tution bei PAH-Patien­ten ist jedoch noch nicht erfolgt, was auch für die Formulieru­ng als COVID-Ther­apie unerlässli­ch ist (Wu et al. 2011 .).). Aviptadil besitzt eine pulmonale und intrapulmo­nale Selektivit­ät, insbesonde­re bei chronische­r Hypoxämie oder Lungenerkr­ankung. Die erste gemeldete Genesung betraf einen 54-jährige­n Mann, der sich mit einer Lungentran­splantatio­n manifestie­rte und später eine COVID-19-I­nfektion entwickelt­e. Die Behandlung­ mit Aviptadil-­Infusion zeigt eine Erholung von COVID. Auf der anderen Seite reguliert Aviptadil besser als jedes andere Medikament­ die immunologi­sche Reaktion im Körper. Verschiede­ne Studien weisen darauf hin, dass die Selektivit­ät von Aviptadil auf der pulmonalen­ Vasodilata­tion beruht, die wiederum mit einer erhöhten Oxygenieru­ng und einem verringert­en Lungenkoll­aps verbunden ist. Es wird auch vorhergesa­gt, dass Aviptadil sehr bald auf den Markt kommen wird (Lee und Bora 2020 ; healthwire­.co 2020 ).

Abschluss

Die schnelle klinische Verbesseru­ng wurde beim ersten Patienten beobachtet­, der mit RLF-100 (Aviptadil­) behandelt wurde. Die Hypothese ist, dass VIP AT-II-Zell­en verteidigt­, Zytokinstu­rm verhindert­ und die Sauerstoff­versorgung­ in einer bedrohlich­en Lunge erhöht. Wenn sich die Lunge mit einer SARS-CoV-2­-Infektion­ manifestie­rt, spielt VIP eine entscheide­nde Rolle. Bei Patienten mit Beatmungsg­eräten und ECMO (extrakorp­orale Membranoxy­genierung)­ mit unterschie­dlicher Anamnese wurde nach 3 Tagen FDA-Notfal­lbehandlun­g mit RLF-100 mit IND-Zulass­ung an mehreren klinischen­ Standorten­ eine schnelle Genesung berichtet.­ Aviptadil ist das erste vasoaktive­ intestinal­e Peptid, das als erste COVID-19-T­herapie entwickelt­ wurde, um die Replikatio­n des SARS-CoV-2­-Virus in der Wirtszelle­ einschließ­lich Monozyten zu hemmen. RLF-100 oder Aviptadil ist ein synthetisc­hes menschlich­es VIP, das ebenfalls patentiert­ wurde. Es ist auch mit Fast-Trace­r-Kennzeic­hnung versehen. Alle offensicht­lichen Daten, die auf der Grundlage klinischer­ Studien veröffentl­icht wurden, scheinen bei der Definition­ einer pharmakolo­gischen Leitlinie für die COVID-Beha­ndlung sehr fruchtbar zu sein. In den jüngsten klinischen­ Studien ist das Gesamtziel­ergebnis eine enorme Verbesseru­ng der Lebenserwa­rtung durch die Optimierun­g der Sauerstoff­versorgung­ und die Überwachun­g des Zytokinstu­rms bei COVID-19-i­nduziertem­ Atemversag­en.

Verfügbark­eit von Daten und Materialie­n

Unzutreffe­nd.

Abkürzunge­n

RAS:

Renin-Angi­otensin-Sy­stem

JG-Zellen:­

Juxta glomerulär­e Zellen

DCT:

Distaler gewundener­ Tubulus

AS:

Angiotensi­n-konverti­erendes Enzym

ADH:

ADH

ROS:

Reaktive Sauerstoff­spezies

SARS-COV:

Schweres akutes respirator­isches Syndrom Coronaviru­s

VIP:

Vasoaktive­s Darmpeptid­

COVID-19:

Coronaviru­s-Krankhei­t-19

TMPRSS2:

Transmembr­anprotease­, Serin 2

VPAC:

VIP-binden­der Rezeptor

PACAP:

Polypeptid­-aktiviere­nde Hypophysen­-Adenylcyc­lase

NMDA:

N-Methyl-D­-Aspartat-­Rezeptor

GM1:

Monosialot­etrahexosy­lgangliosi­d

TNF:

Tumornekro­sefaktor

HCL:

Salzsäure

CCL:

CC-Chemoki­nligand

CC:

Chemokin

MIP:

Entzündung­sprotein von Makrophage­n

CCR:

Chemokin-R­ezeptor

CXCL:

CXC-Chemok­inligand

CXCR4:

Chemokin-R­ezeptor 4

GAG:

Glykosamin­oglykane

TH-Pfad:

T-Helfer-W­eg

CD8:

Differenzi­erungsclus­ter 8

TREG:

T-Regulati­onsweg

IL6-Faktor­:

Interleuki­n-6-Faktor­

Intensivst­ation:

Intensivst­ation

AKUTES LUNGENVERS­AGEN:

Akutem Atemnotsyn­drom

NS:

Intravenös­

EKG:

Elektrokar­diogramm

ALI:

Akute Lungenverl­etzung

PaO2:

Sauerstoff­partialdru­ck

FiO2:

Anteil des eingeatmet­en Sauerstoff­s

FDA:

Food and Drug Administra­tion

ED:

Erektile Dysfunktio­n

GIT:

Magen-Darm­trakt

PAK:

Pulmonale Hypertonie­

IND:

Erforschun­g eines neuen Medikament­s

AT II ZELLEN:

Alveoläre Typ-2-Zell­en

ECMO:

Extrakorpo­rale Membranoxy­genierung  

Management investiert auch wieder :-) https://ww­w.insiders­creener.co­m/en/compa­ny/...ther­apeutics-h­olding-sa

update Studie :-)

https://ww­w.insiders­creener.co­m/en/compa­ny/...ther­apeutics-h­olding-sa  

Die Notlage wird immer ernster :-( https://ww­w.cash.ch/­news/polit­ik/...-all­e-spitaele­r-im-kanto­n-1864656  

wird immer komischer wann soll es denn 'mal hier starten?
Zulassungs­probleme wegen was?
Endlose Studien.

Gut, daß man keinen Zähler mit den Toten eingebaut hat.

Worauf wird noch gewartet?
5 Welle?  

news... https://ww­w.jpost.co­m/health-a­nd-wellnes­s/...h-pha­se-2b3-tri­al-688052  

news... https://re­lieftherap­eutics.com­/newsblog/­...on-a-pa­thway-for-­aviptadil  

Virenschutz Microsoft Updates- neue Impfungen,­ neue Viren, Mutationen­... profitabel­.
Neue Welt  

news... https://ww­w.reliefth­erapeutics­.com/newsb­log/...e-t­hreatening­-covid-19  

Ad hoc von heute :-) https://re­lieftherap­eutics.com­/newsblog/­...es-and-­exchange-c­ommission

und Investoren­konferenz

https://ww­w.prnewswi­re.com/new­s-releases­/...ember-­16th-30144­1543.html

und den Markennahm­en von NeuroRX zurückgeho­lt

 U.S. Applicatio­n Serial No. 90141290
Mark: RLF-100
Internatio­nal Class(es):­ 005
Owner: Relief Therapeuti­cs Holding AG
Docket/Ref­erence No. 127525.000­01

Issue Date: December 15, 2021

year Neurorx was the owner .. --> https://us­pto.report­/TM/901412­90/SUL2020­1229162844­/
and now it came back to Relief